Méthylfolate ou acide folique : lequel choisir ?

Deux formes, un même rôle

Les folates (vitamine B9) existent sous plusieurs formes. L'acide folique est la forme fabriquée, stable, celle des médicaments et des essais. Le méthylfolate (5-MTHF) est une autre forme de folate ; il est vendu sous forme de sels (de calcium, de glucosamine ou monosodique), tous autorisés dans les compléments en Europe. Le corps transforme l'acide folique en formes utilisables ; quand la dose dépasse ce qu'il transforme, un peu d'acide folique « non transformé » circule dans le sang.

Les essais sur le tube neural ont tous testé l'acide folique

Un risque relatif de 0,31 veut dire environ trois fois moins de cas d'anomalie du tube neural dans les groupes qui prenaient de l'acide folique que dans les groupes sans acide folique.

Pour le méthylfolate, une revue des chercheurs du CDC américain (2022) écrit qu'aucun essai, même moins rigoureux, n'a étudié une autre forme de folate pour le tube neural, et qu'il en faudrait pour connaître son efficacité, le bon moment, la dose, la stabilité et la sécurité. Une revue de 2026, plutôt favorable au méthylfolate, le reconnaît aussi : l'acide folique « remains the only folate form with proven efficacy in large randomized clinical trials for preventing neural tube defects » (reste la seule forme dont l'efficacité est prouvée par de grands essais).

Les auteurs du CDC appartiennent à l'institution qui recommande l'acide folique aux États-Unis : ce n'est pas un intérêt commercial, mais il faut le savoir.

Dans les prises de sang : des résultats partagés

Les essais qui comparent les deux formes mesurent des marqueurs dans le sang, pas la santé du bébé. Et ils ne disent pas tous la même chose :

• Folates des globules rouges (le stock sur plusieurs semaines) : plus hauts avec le méthylfolate dans 3 essais (Lamers 2006, Houghton 2006, Henderson 2018), identiques dans 4 (Venn 2002, Venn 2003, Cochrane KM et al. 2024, Ernawati 2026).
• Homocystéine (un marqueur qui baisse quand on a assez de folates) : méthylfolate meilleur dans 1 essai (Venn 2003), pas de différence dans 3, acide folique meilleur dans 1 chez les femmes sans le variant TT du gène MTHFR (Fohr 2002, avec un méthylfolate « racémique », différent de celui des produits actuels).
• Acide folique non transformé : moins avec le méthylfolate, c'est le seul avantage qui revient d'un essai à l'autre. Mais aucun effet nocif de cet acide folique non transformé n'est démontré (EFSA 2023, CDC 2022, revue de 2026).

Une revue systématique de 2026 conclut que les données « cannot support an equivalence or non-inferiority claim » : on ne peut dire ni que les deux formes se valent, ni que l'une fait mieux. Plusieurs essais sur le méthylfolate sont financés par des fabricants de méthylfolate (Ernawati 2026, Ledowsky 2026), et les auteurs de la revue de 2026 ont des liens avec un fabricant d'acide folinique.

L'EFSA, de son côté, a fixé des facteurs pour convertir chaque forme en « équivalents folates alimentaires ». Sous 400 µg par jour, elle compte le méthylfolate comme l'acide folique (facteur 1,7) ; à partir de 400 µg par jour, elle le juge « more bioavailable » (plus biodisponible) et lui donne un facteur 2,0. C'est un calcul tiré de prises de sang, pas un résultat sur le tube neural. Les équivalents folates expliqués

Et le gène MTHFR ?

On lit souvent qu'avec le variant « TT » du gène MTHFR, il faudrait éviter l'acide folique. Les études disent autre chose :

• Dans un essai chinois de 2011 (932 femmes génotypées), l'acide folique fait monter les folates du sang quel que soit le génotype. Les femmes TT restent un peu plus bas, et ce sont les doses de 100 µg par jour ou les prises une fois par semaine qui ne suffisaient pas à faire baisser leur homocystéine, pas les 400 µg par jour.
• Le CDC américain explique que les personnes porteuses d'un variant MTHFR peuvent utiliser toutes les formes de folates, acide folique compris, et que l'acide folique est la seule forme qui a montré un effet sur le tube neural.
• Chez 220 femmes ayant eu plusieurs fausses couches, porteuses ou non de variants MTHFR, le méthylfolate n'a pas fait mieux que l'acide folique sur le taux de fausses couches (essai de 2015).
• Le collège américain de génétique médicale juge l'utilité clinique du test MTHFR « minimale » dans le bilan d'une thrombose.

Si on t'a parlé de ton génotype, parles-en à ton médecin ou à ta sage-femme plutôt que de changer de forme seule.

Ce que la loi autorise

Les huit phrases santé générales parlent des « folates », un terme qui couvre toutes les formes autorisées. La phrase sur le tube neural (règlement (UE) n° 1135/2014) nomme l'« acide folique » et ne peut être utilisée que pour les compléments « apportant au moins 400 μg d'acide folique par portion journalière ». Aucun texte que nous avons lu ne l'étend au méthylfolate. Les phrases santé autorisées, mot pour mot

Les recommandations françaises (HAS, Anses 2024) parlent d'acide folique, et les médicaments à 0,4 mg en contiennent. La limite de sécurité de l'EFSA (1 000 µg par jour) compte ensemble l'acide folique et le méthylfolate ajoutés.

Dans notre comparatif

Sur 70 produits classés, 49 sont au méthylfolate, 13 à l'acide folique et 7 mélangent plusieurs formes de folates. La forme est affichée sur chaque fiche mais ne change pas le classement : aucun essai ne montre qu'une forme protège mieux que l'autre.

La médiane : la moitié des produits coûte moins, l'autre moitié plus. Chaque prix est celui de 30 jours à la dose la plus haute conseillée par la marque. On compare dans chaque liste, parce qu'un complément grossesse contient bien plus qu'un folate.

Voir le classement complet · Les moins chers pour un mois

Sources

• MRC Vitamin Study, Lancet 1991 · Czeizel et Dudás, N Engl J Med 1992 · Berry et al., N Engl J Med 1999 · De-Regil et al., Cochrane 2015
• Crider et al., Annu Rev Nutr 2022 (CDC) · Skavinska et al., Nutr Rev 2026 · Samaniego-Vaesken et al., Nutrients 2024
• Essais sur les marqueurs : Lamers 2006 · Houghton 2006 · Henderson 2018 · Venn 2002 · Venn 2003 · Cochrane KM et al. 2024 · Ernawati 2026 · Fohr 2002 · Ledowsky 2026
• Frye et Rossignol, Nutrients 2026 (revue systématique)
• EFSA 2022, conversion du méthylfolate en équivalents folates · EFSA 2023, limite supérieure des folates
• Crider et al., Am J Clin Nutr 2011 (MTHFR) · CDC, MTHFR Gene Variant and Folic Acid Facts · Hekmatdoost et al., PLoS One 2015 · Hickey et al., ACMG 2013
• Règlement (UE) n° 1135/2014 · Directive 2002/46/CE, annexe II (formes autorisées)